故事围绕大金刚展开，这只大猩猩曾在军警围捕时从帝国大厦坠落，身受重伤。十年后，位于乔治亚州亚特兰大的一所大学医疗研究中心给了大金刚复活的希望。研究人员研制出人工心脏，打算为大金刚进行心脏移植手术，但难题在于要找到和大金刚同种类的血液。 正当大家都无计可施时，米奇偶然捕获了另一只母猿，并把它卖给政府，为大金刚的手术提供了所需血液。手术由专家艾咪主刀。然而手术后，大金刚和母猿逃回了它们的原生地，脱离了人类掌控。军队迅速包围了这两只大猩猩，大金刚在炮火攻击下再次重伤，母猿也被捕获。为了营救母猿，大金刚将再度向人类发起攻击。