该片是《沉默的羔羊》的续集，八年前FBI探员史达琳 （朱丽安·摩尔饰）曾在监狱拜访过一位高智商的食人魔变态心理医生汉尼拔 （安东尼·霍普金斯 饰），汉尼拔后来从戒备森严的监狱中逃脱，成功躲避FBI多年。在本部影片中，汉尼拔化身为艺术学者，在意大利佛罗伦萨的艺术博物馆担任馆长，过着平静生活。克拉丽丝·史达琳接到一封来自汉尼拔的宣战信，汉尼拔视其为对手。与此同时，曾被汉尼拔所害的幸存者梅森 （加里·奥德曼饰）在寻找复仇机会，悬赏300万购买汉尼拔性命。汉尼拔认识的一名叫帕齐的警察意外得知汉尼拔的真实身份，并被梅森收买。帕齐试图抓住汉尼拔获取悬赏反被杀害。汉尼拔为摆脱杀手们的纠缠及意大利警方的通缉，选择逃往祖国美国。回到美国的汉尼拔寻找梅森复仇被俘，被革职的探员史达琳受伤救下汉尼拔，两人逃离梅森家。在汉尼拔为史达琳治疗时，他提出一同亡命天涯的邀请，被史达琳拒绝。史达琳早已通知警方他们的位置，她将汉尼拔和自己的手铐起来，为警察赶到争取时间。