1954年，美国发现因为使用核子武器而唤醒，具有超强破坏力的巨兽“哥斯拉”，并试图使用原子弹将其消灭，然而最后仅能使其沉睡于太平洋深处。此后各国便联合展开所谓“君主计划”，以研究彻底消灭怪兽之方法。1999年，菲律宾某矿区发生地震，参与“君主计划”的学者芹泽猪四郎前往调查，怀疑并非因地壳变动所引发，在陷坑中发现了虫形怪兽“穆托”的石化卵囊，还发现有只孵化的穆托已经逃逸。日本一所核电厂，因为不知原因的地震引发辐射外泄，造成与工程师乔·布罗迪 （ 布莱恩·克兰斯顿 饰）同在核电厂工作之妻子殉职。2014年，乔·布罗迪的儿子福特 （ 亚伦·泰勒-约翰逊 饰），现为海军上尉，专长为拆弹爆破。他居住在旧金山，与担任护士的妻子艾丽 （ 伊丽莎白·奥尔森 饰）育有一子。某日，福特接到日方的来电，他的父亲因擅闯废核电厂管制区遭逮捕，需要亲人前往保释。原来乔15年来一直执著于辐射外泄真相之追查，为此与试图忘却丧母伤痛的福特渐渐疏远，艾丽鼓励福特前往日本顺道修补父子关系。将父亲保释出后，原本福特还是不能接受乔偏激的行为，但在乔的说服下，两人再度前往废核电厂管制区寻找证据遗物，发现早已没有核辐射。乔等人被军人抓捕，押送到核电厂废墟后面隐藏的一个基地。基地原来是在过去这些年间一直致力于研究一个穆托的蛹。领队芹泽 （ 渡边谦 饰）得知乔曾是核电厂的工程师，交谈后发现原来两人怀疑核电厂事故的发生原因竟然相同：以吸收核辐射为生的怪兽穆托所造成的；研判躲藏在废核电厂的穆托，有周期性与外界沟通的迹象，但不知作用为何。在两人前往查看途中，穆托突然孵化，并朝太平洋另一端飞去。发现怪兽出没的美国军方，早已在太平洋周边进行防御部属。芹泽告知军方以穆透的破坏力，人类的武器无法与之抗衡。恰巧因穆托与外界沟通期间，亦侦测到“哥斯拉”苏醒的回应，芹泽大胆推断人类需借助“哥斯拉”的威力来消灭“穆托”，一场令人难以预测的灾难席卷而来 。