同门师兄弟保生大帝（郑少秋 饰）和瘟君（淳于珊珊 饰）历经千年斗法，处于下风的瘟君挑唆众神向玉帝（王新民 饰）告状，罗列了保生大帝的诸多“罪状”。玉帝盛怒之下，将保生大帝打入凡界，还交给他一项匪夷所思的任务——把一个品行顽劣的医官培养成名医，否则终生不得返回天庭。此后，保生大帝变成了民间郎中吴本。然而，医术高超、充满智慧的吴本赢得了渔家女三红（廖家仪 饰）的爱慕。同样遭瘟君陷害被贬下凡的黑龙（王灿 饰）和白虎（陈佳佳 饰）也与吴本结盟，始终相伴左右。以害人著称的瘟君在和吴本的较量中惨败，也被玉帝贬为凡人，但他并不肯就此罢休……