故事从《宇宙戦艦ヤマト2》中，与ヤマト分别后准备踏上探寻新天地之旅的デスラー，在出发前前往的ガミラス星开始。当时，暗黒星団帝国正在该星球开采ガミラシウム，这激怒了デスラー，他随即发起攻击。交战结果是，ガミラス星崩毁。而随着ガミラス星的消失，与之构成连星的イスカンダル开始失控。 与此同时，地球这边，ヤマト迎来了新的船员，并积极投入训练。之后，ヤマト收到了デスラー发出的求救通信，从而得知了イスカンダル面临的危机。在地球防衛軍長官的命令下，ヤマト朝着イスカンダル进发，前去营救スターシャ和古代守。