故事紧接着《人类清除计划3》展开。从贩毒集团逃脱的阿德拉和丈夫胡安从墨西哥来到美国得克萨斯州生活，胡安在塔克家族的牧场工作。他深受塔克家族族长凯莱布的赏识，这引起了凯莱布儿子迪伦的嫉妒。一年一度的“人类清除计划”结束后的早晨，一个地下组织打算让杀戮持续下去，使全美国陷入混乱。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也受到影响，众人被迫联合起来对抗暴徒，并想办法逃入开放边境仅六小时的墨西哥。